重型藥疹的中西醫研究進展

　　摘    要：重型藥疹為藥物經吸入、注射或者口服等途徑進入人體后引發的皮膚及黏膜炎性反應，可導致機體其他系統受累。重癥藥疹具有病情危重、進展速度快以及致死率高等特點，極大地損害患者的生命健康。臨床上關于重型藥疹的治療方法較多，但是在應用劑量及使用時機等方面仍然存在較大的爭議，中醫在重型藥疹的治療方面具有獨特的優勢；文章特就重型藥疹的治療方法及進展情況進行分析。

　　關鍵詞:重型藥疹;藥物性皮炎;西醫方法;中醫療法;

　　Review of Chinese and Western Medicine for Heavy Drug Rash

　　SHI Huiyu

　　TIAN Jing

　　Liaoning University of Traditional Chinese Medicine

　　Abstract：heavy drug eruption is an inflammatory reaction of the skin and mucosa that is triggered after the drug has been introduced into the body through inhalation, injection, or oral route, which can lead to the involvement of other systems of the body. Severe drug eruption is characterized by critical illness, rapid progression, and high lethality, which greatly damages the life health of patients. There are many treatments for severe drug rash in the clinic, but there is still a great controversy about the application dose and the timing of use, and traditional Chinese medicine has a unique advantage in the treatment of severe drug rash; In this review, we specifically discuss the management and progress of severe drug eruption.

　　Keyword：heavy drug eruption; drug dermatitis; western medicine approaches; traditional Chinese medicine therapies;

　　重型藥疹也稱為重型藥物性皮炎，屬于藥物性皮炎中危害性較為嚴重的一種藥物不良反應，包括藥物超敏反應綜合征(DRESS)、急性泛發性發疹型膿皰病(AGEP)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、重癥多形紅斑型藥物性皮炎(SJS)及泛發性大皰性固定型藥物性皮炎等[1]，臨床必須及早采取行之有效的干預措施，以防病情進展，損害患者生命安全。

　　1 類型及發病原因

　　現階段，幾乎臨床上所有藥物均存在引發重型藥疹的風險，其中以青霉素、安眠藥類、鎮痛解熱類、磺胺類、鏈霉素類藥物等最為常見[2]。藥物引發的不良反應具有類型多、臨床癥狀多樣和復雜度高等特點，常見類型包括副作用、特發性、不耐受、藥物過量、過敏反應和繼發作用等，而藥疹屬于最為常見的過敏反應類型。除常見藥物可引發藥疹及重型藥疹外，來曲唑等非甾體抗芳香化酶、特比萘芬及灰黃霉素等抗真菌藥物以及氫氯噻嗪、大麻二酚等降壓藥物也可成為重要誘因[3]。重型藥疹的發病機制一般認為是由遺傳學及免疫學共同作用的，在遺傳學相關的研究中，有研究表明發現有多個基因于重癥藥疹有關，人類白細胞抗原(HLA) 易感基因與多種藥物相關，攜帶此基因的患者相較于普通人群更易誘發重癥藥疹[4]。在免疫學的研究中，T細胞參與的免疫反應被較為廣泛地研究，其中CD4+T細胞和CD8+T細胞起主要作用[1]。還有研究發現，有部分病毒，例如EB病毒(EBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、人皰疹病毒(HHV)等均可能與重型藥疹的發病有關，患者的檢驗結果中特異性抗體及病毒DNA菌較正常人偏高，而且重型藥疹中的藥物超敏反應綜合征與人皰疹病毒6(HHV6)的再活化有著密切的聯系。

　　中醫學稱之為“藥毒”，中醫學中并沒有將重癥藥疹作為單獨的一種疾病，而是將其歸屬為藥毒的一種，藥物性皮炎主要由于患者先天稟賦不耐及后天藥毒侵擾等導致，脾虛不運，水濕停聚，蘊濕日久化熱，外感毒邪，使得濕熱毒邪膠結于肌膚，或血熱之體，受藥毒侵襲，毒素熾盛，熱度營血并外發于肌膚。毒熱熾盛，邪熱久留亦熾盛，致使津氣耗損，氣陰兩傷，皮膚失養，核心疾病外發于皮膚，因而毒邪膠濕而化熱，外發表現為藥物性皮炎，因患者體質不同，藥物毒性也有差距，故表現各異[5]。

　　2 治療原則

　　針對出現重型藥疹表現的患者一經確診必須立即停用可疑性致敏藥物，同時可配合針對性的營養支持療法，對于促進患者病情緩解及預后改善能夠發揮積極作用。但是重癥藥物性皮炎存在病情嚴重、皮損面積大等特點，由于蛋白質大量流失且水分散失速度加快，故而繼發皮膚感染的風險較高，臨床治療過程中需要加強皮損護理、糾正酸堿及水、電解質失衡，有效降低繼發性感染發生率，同時還需要注意對外陰、鼻腔、口腔及眼睛等部位加強護理，以防發生局部粘連或者感染現象[6]。重癥藥物性皮炎不但會造成皮膚損害，還會導致機體各個臟器受累，使得病情復雜度增加及臨床控制難度加大，故而應該完善各項檢驗，有效降低各類并發癥發生風險[7]。

　　3 西醫療法

　　3.1 糖皮質激素

　　現階段，糖皮質激素為臨床治療藥物性皮炎的一線藥物，此類藥物具有免疫抑制及抗炎等功效，可使免疫活性細胞引發的炎性反應得到有效抑制，還能夠對轉錄因子(NF-kB)活化產生抑制作用，對炎性因子、嗜酸細胞增殖以及免疫反應等均可產生抑制作用[8]。除此之外，大劑量糖皮質還可對T細胞誘導生成的膠質形成細胞凋亡產生抑制作用。故而早期合理選擇糖皮質激素對于促進重型藥疹病情轉歸和預后改善有非常重要的價值。

　　目前，臨床關于糖皮質激素的使用時機及使用劑量仍缺乏統一標準，MORITA等研究[9]表明，糖皮質激素適宜絕大部分非嚴重DRESS患者，病情較重患者影系統性應用過糖皮質激素，與系統性應用糖皮質激素的患者相比，局部應用糖皮質激素的患者出現敗血癥、病毒再激活等并發癥發生率以及藥物性皮炎復發率均更低。

　　3.2 免疫球蛋白

　　免疫球蛋白可作為應用較大量糖皮質激素后出現不良反應或者仍然無法取得理想的病情控制效果患者的替代療法[10]，靜脈注射免疫球蛋白能夠對Fas-Fasl結合產生阻斷作用，促使細胞凋亡信號傳導中斷，能夠阻滯藥物誘導造成的角質形成細胞壞死。除此之外，免疫球蛋白還能夠與循環免疫復合物結合，形成不溶性復合物后可及時被網狀內皮清除，能夠與特異性B細胞受體結合，促進其功能下調，有助于減少致病性抗體合成。在重型藥疹發病初期應用大劑量糖皮質激素可較為有效地控制病情，但是長時間用藥效果不佳且容易誘發不良反應，聯合應用免疫球蛋白治療則能夠減少糖皮質激素用量，可有效降低重癥藥物性皮炎病人的病死率，并提高患者的生存質量，給予患者更明確的存活機會[11]。

　　3.3 血液凈化

　　血液灌流及血漿置換為臨床治療重癥藥物性皮炎的常用手段[12]，可有效改善患者臨床癥狀，降低毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)等水平，同時還能夠有效改善患者肝腎功能及血常規，顯著降低糖皮質激素應用劑量[13]。血液凈化可有效清除致病因子，促進皮膚及多個器官功能恢復，有利于加快患者預后改善。

　　3.4 免疫抑制劑

　　環磷酰胺。作為細胞周期非特異性免疫抑制藥，環磷酰胺可對體液免疫及細胞免疫產生抑制作用，既能夠對KT4細胞產生抑制作用，還可降低OKT8活性，控制抗體生成，有效抑制細胞介導的毒性作用[14]。

　　環孢素A。環孢素A可對CD8+細胞毒性T細胞抗凋亡、TNF-α分泌及Fas-Fasl結合產生抑制作用，促進皮損消退，在各型重癥藥物性皮炎治療中均取得了確切的療效[15,16]。

　　3.5 生物制劑

　　奧瑪珠單抗。作為抗IgE抗體，奧馬珠單抗治療TEN效果確切，對于促進患者水腫、紅斑等臨床癥狀改善有重要意義[17]，在重癥藥疹的治療中能夠發揮積極作用。

　　美泊利單抗。美泊利單抗屬于抗IL-5抗體，在嗜酸性細粒細胞性哮喘、嗜酸性粒細胞增多綜合征等嗜酸粒細胞疾病治療中的療效已經獲得臨床驗證[18,19,20]。DRESS患者多伴異常淋巴細胞或者嗜酸細胞增高，美泊利單抗在DRESS等病癥治療中能夠取得理想的效果。但是現階段，臨床關于美泊利單抗治療其他重癥藥疹的研究相對較少，美泊利單抗在重癥藥疹的治療中的應用價值有待進一步研究。

　　TNF因子拮抗劑。TNF-α誘發重癥藥物性皮炎的機制主要包括以下方面：藥物被機體吸收后特異性T淋巴細胞被激活并分泌TNF-α[21]，能夠對內皮細胞以及角質細胞發揮刺激作用，還可對黏膜以及皮膚免疫反應發揮介導作用；TNF-α可對Ⅳ型變態反應發揮介導作用；TNF-α在TEN中通過激活誘導型一氧化氮合酶在Fasl介導的角化細胞凋亡過程中發揮作用。TNF-α水平與創傷嚴重程度呈正相關，故而可通過抑制TNF-α水平的方式減輕損傷[22]。WANG等[4]針對CTL介導的重型藥疹患者實施TNF-α拮抗劑，試驗前對SJS/TEN患者水皰皰液實施離體測試，結果表明糖皮質激素及依那西普能夠有效減少顆粒溶素且能夠控制TNF-α水平。糖皮質激素及依那西普在SJS/TEN治療中存在一定的死亡風險，但是經依那西普治療后患者皮膚愈合時間明顯短于糖皮質激素。TNF-α顆粒溶素、TNF-α介導的Ⅳ型變態反應、可誘導的一氧化氮及調節性T細胞在SJS/TEN發病過程中均能夠發揮重要作用，可對角質細胞死亡發揮直接或者間接誘導作用。TNF-α抑制劑能夠縮短皮膚愈合時間，還可顯著降低胃腸道疾病發生率，安全性和有效性均較高，但是現階段關于禁忌證以及生物治療感染風險等仍不明確，未來仍需要通過大量隨機對照試驗進行探討和分析。

　　4 中醫療法

　　中醫學對于藥毒有著從濕邪、毒邪、熱邪的輕重及皮疹表現進行辨證論治的治療思想，除此之外還有根據衛氣營血辨證進行診治的治療理念，但從濕熱毒辨證較多，衛氣營血及六經辨證較為少見。

　　4.1 辨別濕、熱、毒輕重，實施分證診治

　　濕邪偏盛者皮損多表現為水皰、大皰、丘皰疹等，病勢緩且瘙癢輕，生梔子及生地黃能夠清熱涼血，冬瓜皮、白鮮皮、地膚子、苦參可止癢、利濕、清熱，生扁豆、生薏苡仁及生白術能夠除濕健脾，澤瀉、車前子可利濕清熱[23]，根據皮疹發病部位選擇引經藥能夠有效提升臨床療效[24]，發于上肢者可選用桑枝、姜黃，下半身者可選用牛膝、獨活，發于上半身者可選姜活、桔梗。

　　熱邪偏盛者皮膚可見局部皮膚呈紫紅或者鮮紅狀，皮疹蔓延迅速，患者可自覺瘙癢明顯及刺痛感。生石膏、生地黃、大青葉、白茅根能夠消斑、涼血、清熱，黃芩、龍膽草可利濕清熱，滑石、車前草及車前自清熱利濕之力尤甚。

　　毒邪較盛者皮膚呈紫暗或腫脹狀，皮疹融合成片，可見青灰色或者暗紅色斑片，皮膚黏膜存在壞死或者糜爛現象。犀角可解血、定驚、分熱毒，生地黃可生津養陰、消瘀涼血、瀉火清熱，牡丹皮及芍藥能夠祛瘀活血、涼血清熱。

　　疾病日久所致氣陰兩虛者皮膚可見潮紅不甚明顯、可見明顯的脫屑、周身皮膚干燥，舌紅少苔等癥狀?？捎萌藚?、當歸以補充氣血，沙參、玉竹可益氣養陰生津，地骨皮可以涼血除蒸、清肺降火[25]。

　　4.2 專藥專方

　　趙密鶴等[26]用通降肺胃法治療重型藥疹，予以陳皮、茯苓、炒薏苡仁、炒枳實、厚樸、生地黃、玄參、炙甘草以化痰通絡、降腹通濁，服用3劑湯藥后癥狀得到明顯改善。秦悅思等[27]治療卡馬西平所致的重型藥疹中結合患者出現的煩躁不安、外陰疼痛、神疲乏力、自覺潮熱盜汗等癥狀予以南沙參、麥冬、生地黃、玉竹、太子參、女貞子、墨旱蓮、金銀花、牛蒡子、牡丹皮、僵蠶，以益氣滋陰、改善癥狀[27]。

　　4.3 中醫外治法

　　藥毒多發于肌表，外用藥可迅速起效，直達病所，針對有明顯滲出且有較大糜爛面的重癥藥物性皮炎可通過合理應用外治法的方式預防感染、控制病情進展，加快創面愈合。內外合治可有效控制病情。針對糜爛滲出、水皰、水腫等皮損可采用黃柏、龍膽草、大青葉水煎濕敷藥，針對水皰、丘疹、腫脹者可實施黃柏、馬齒莧水煎濕敷，配合冰片、黃柏片及新三妙散調甘草油外敷[28]。此外中醫相關理療手法也對患者大有裨益，如耳穴壓豆相較于其他西醫診療手法有操作簡單、操作人員易上手、患者易接受的優點[29]。穴貼施藥是《素問》中最早發現的一種古老的施藥方法，清代名醫徐靈胎云：“用膏貼之,閉塞其氣,使藥性從毛孔而入其腠理,通經貫絡,或提而出之,或攻而散之,較之服藥尤有力,此至妙之法也”，穴位貼敷相當于藥物灸療法，能激發機體的調節作用[30]，能方便快捷地在特定穴位給予藥物，達到事半功倍的效果。此外李靜等人[31]研究發現梅花針叩刺聯合活血解毒中藥用于治療尼妥珠單抗聯合化療過程中的重癥藥疹,以期為更好地提高晚期腫瘤患者藥物依從性及生活質量，因此多進行中醫外治法的探究是很有必要且很有意義的。

　　5 小結

　　重癥藥疹的治療方法不斷更新、日益豐富，但是傳統的靜脈用免疫球蛋白及糖皮質激素等仍屬于臨床治療重癥藥物性皮炎的一線治療手段。隨著臨床對重癥藥疹研究不斷深入，生物制劑等新型治療方法也不斷涌現，對于縮短疾病恢復時間有重要意義，同時也存在用藥安全性相對較差等缺點，仍有待進一步完善。中醫藥治療在對于重癥藥疹的處理治療方面積累了豐富的經驗，具有操作方便、療效確切、安全可靠等特點，臨床根據病因及發病部位進行辨證用藥，能夠進一步保證疾病的治療療效，值得推廣。

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