NLRP3炎癥小體的活性調控在慢性氣道炎癥性疾病治療中的研究進展

　　摘    要：NOD樣受體結合蛋白3(NLRP3)的炎癥小體可由NLRP3作為支架蛋白結合ASC，活化后產生二聚物，經過一系列步驟，促使了IL-1β等炎性因子的加工、成熟和釋放，進而參與了慢性氣道炎癥性病變的發展進程，而NLRP3炎癥小體活化和控制則直接影響著慢性阻塞性肺部疾患、支氣管哮喘為代表的慢性氣道炎癥性病變發展，其具體機制尚未完全明了，進一步研究NLRP3炎癥小體的活化和調控機制將有利于慢性氣道炎癥性疾病的診治。

　　關鍵詞: NL RP3炎癥小體; IL-1β; IL-18;慢阻塞性肺疾病;支氣管哮喘;慢性氣道炎癥;

　　Research progress in the regulation of NLRP3 inflammasome activity in the treatment of

　　chronic airway inflammatory diseases

　　Jia Zixi Zeng Dan Zhang Shaoze Li San Li Cheng Huang Jin Zhu Liming

　　Department of Respiratory and Critical Care Medicine, The First fliated Hospital of Hunan Normal

　　University/Hunan People's Hospital Hunan Geriatric Research Institute, Hunan Provincial People's

　　Hospital/The First ffliated Hospital of Hunan Normal University

　　Abstract：Nod-like receptor binding protein 3(NLRP3) can be used as a scaffold protein to bind to ASC, and activated to produce dimer. Through a series of steps, the processing, maturation and release of inflammatory factors such as IL-1β are promoted, and then participate in the development of chronic airway inflammatory diseases. However, the activation and control of NLRP3 inflammasome directly affects the development of chronic airway inflammatory diseases represented by chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. The specific mechanism of NLRP3 inflammasome activation and regulation has not been fully understood. Further research on the activation and regulation mechanism of NLRP3 inflammasome will be beneficial to the diagnosis and treatment of chronic airway inflammatory diseases.

　　Keyword：NLRP3 inflammasome; IL-1β; IL-18; COPD; bronchial asthma; Chronic airway inflammation;

　　慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、支氣管哮喘(Bronchial Asthma)為最典型的肺部炎癥性疾病，表現為氣道炎癥、氣道阻塞和氣道重塑。我國的慢性氣道炎癥性疾病的發病率逐年增高。在COPD、哮喘發生發展中，NLRP3炎癥小體發揮著重要的調控作用[1,2,3,4]，其活性調控機制復雜，可通過不同途徑實現。國內外的多項研究證實抑制NLRP3炎癥小體活化可導致IL-1β、IL-18等炎癥因子生成水平降低，進而延緩COPD、支氣管哮喘的病程。本文就NLRP3炎癥小體的活性調控過程與COPD、哮喘之間的關系進行綜述。

　　1 NOD樣受體蛋白3炎癥小體

　　1.1 組成結構

　　NLRP3炎癥小體是由NLRP3、凋亡相關的斑點樣蛋白質(apoptosis-assoCiated speck-like protein, ASC)及半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶- 1(cysteinyl aspartate-specific protease, Caspase-1)構成的復合物[5]，它是機體固有免疫的組成部分，通過NLRP3作為支架蛋白結合ASC，激活后成為二聚物，即ASC斑點，進而招募并分解Caspase-1前體(pro-Caspase-1)，產生有酶活力的Caspase-1，能夠促使IL-1β和IL-18等炎性因子的加工、成熟及排出[6,7]。

　　1.2 激活劑、活性調控過程及機制

　　NLRP3炎癥小體的激活劑主要有微生物毒素[8,9]，它可被損傷相關分子模型(DAMPs)三磷酸腺苷(ATP)所活化[10]。NLRP3炎癥小體激活離不開以下信號的影響，第一種信號是由病原分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)誘導產生[11]。第二種信號則來自危險相關分子模式（danger associated molecular patterns, DAMPs）或微生物產物的激活信號，由于細胞鉀外流和線粒體活性氧(ROS)及溶酶體介導[12,13]，最終實現NLRP3炎癥小體的激活(圖1)。

　　1.2.1 離子調節

　　細胞膜上的K+外流、Ca2+內流，直接引起NLRP3炎癥小體活化。細胞內K+外流也是NLRP3炎癥小體活化的最主要原因[14,15,16]?？烧T使K+外流的有DAMPs：如尿酸晶體(MSU)、膽固醇殼、游離DNA (cfDNA)等。當Ca2+內流、細胞膜間縫隙中連接蛋白半通道蛋白（Pannexin-1）釋放，可以直接刺激NLRP3炎癥小體活化[16]，除此之外，當Ca2+與細胞膜的鈣敏感受體結合時，也會激發NLRP3炎癥小體[17]。

　　1.2.2 溶酶體介導

　　溶酶體受二氧化硅、明礬、草酸鈣以及尿酸鹽等化合物以及纖維性蛋白物質的影響，可誘發溶酶體滲透性發生變化導致水腫、滲漏及釋放組織蛋白酶B、C，進而引起NLRP3炎癥小體活化[18,19]。一方面，由于溶酶體膜被破壞，伴有一個K+的滲透孔打開，K+外流同時刺激了NLRP3炎癥小體[20]。另一方面，溶酶體破裂與Ca2+的細胞內外流通結合也能促進NLRP3的活化[21]。

　　1.2.3 線粒體ROS

　　線粒體是產生ROS的最重要來源，積累ROS后，細胞能夠形成硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)，從而活化NLRP3炎癥小體[15]。另外，NLRP3炎癥小體還能被非線粒體ROS機制所激活[22,23]。

　　2 NLRP3炎癥小體活性調控與COPD

　　持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限是COPD的特點。下文從COPD中炎癥反應、氧化應激機制出發闡述NLRP3炎癥小體活化與COPD之間的聯系，并總結與其相關的治療，以進一步認識NLPR3炎癥小體活性調控在COPD發展過程中所起的作用。

　　2.1 炎癥反應機制

　　氣道免疫炎癥反應、NLRP3炎癥小體激活與COPD的發生發展密切相關，當發生氣道免疫炎癥時，NLRP3炎癥小體激活，NLRP3-Caspase-1-ASC復合物通過一系列過程促進IL-1β及IL-18 等炎性因子的產生和釋放。圖一中匯總了COPD發展過程中涉及的炎癥因子，下面介紹NLRP3炎癥小體活化后參與COPD進展相關的炎癥因子。

　　對于COPD而言，NLRP3炎癥小體的活化伴隨著NLRP3-Caspase-1-ASC復合物作用致下游IL-1β和IL-18等炎癥因子表達增加。Yang等[24]的研究表明，COPD模型組的呼吸系統阻力指數、BALF中IL-1β和IL-18的含量顯著大于對照組和NLRP3基因敲除小鼠組，而COPD模型組的呼吸系統順應性指數顯著小于另外兩組；在香煙煙霧中暴露后，檢測COPD模型組肺外組織中NLRP3的蛋白質水平，發現NLRP3的轉錄和翻譯水平上調，caspase-1的活性和IL-1β表達升高[25]；臨床研究證實AECOPD患者的NLRP3炎癥小體、IL-18和IL-1β的mRNA水平明顯增高，且后兩者的mRNA升高水平尤為顯著[26]。此外，COPD炎癥的激活與IL-1β、IL-18、IL-1α、IL-2、IL-8等炎癥因子呈正相關[27]。綜上所述，NLRP3炎癥小體活化后產生的炎癥因子對于COPD的發展至關重要（圖2）。

　　2.2 氧化應激機制

　　COPD患者氧化應激增強，一方面，與慢性炎癥引起氧化應激的細胞活性氧(ROS)水平升高有關[28]，線粒體產生ROS并使得ROS積累至一定水平后，細胞能夠形成硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)，從而活化NLRP3炎癥小體，另外，NLRP3炎癥小體還能被非線粒體ROS機制所激活。另一方面，由蛋白酶/抗蛋白酶失調所致[29]，機理是由于小氣道中的氧化應激水平增加、抗蛋白酶失活、以及促炎介質上調來完成的。不僅如此，氧化應激機制還可導致促炎過程激活[30]。中性粒細胞通過脫顆粒和產生ROS引起在COPD中的組織受損和炎癥反應，更值得一提的是ROS的產生可以通過誘導促炎細胞因子如IL-1和TNF-α的上調而使得NLRP3炎癥小體活化，進一步促使炎癥的發生[31,32]。氧化應激的加強和促炎因素對COPD的發生發展也起著關鍵的作用，在后續治療研究中，除了干預上述兩個機制而達到治療效果外，后文將繼續從NLRP3炎癥小體活性調控方面，涉及COPD治療的其他有關的治療途徑與方法。

　　2.3 治療

　　在COPD早期，患者機體已經發生了炎癥反應和組織結構損傷，但大部分病患對COPD了解甚少，這也是臨床上COPD患者治療被延誤的原因之一。以下我們對近幾年來以減少NLRP3炎癥小體激活及相關炎癥因子的產生為靶點相關研究進行梳理。

　　近年來的動物實驗證明BML-111(脂氧素受體激動劑)可通過調控NLRP3炎癥小體的活化程度而產生ROS[33]，從而介導慢阻肺的抗炎作用，該項結論在Cao等[34]的研究中也得到了證實。肺康復是COPD有效的非藥物治療，一項回顧性分析調查指出在行肺康復訓練的十二周后(包括下肢肌肉訓練、上肢伸展訓練及呼吸訓練等)，證實了肺康復訓練后的肺功能較前改善，炎癥因子水平也較前降低[35]。另外，COPD病患在系統肺康復訓練后，其運動耐量和生活質量都得到了改善，尤以中重度患者明顯[36]。此外臨床研究表明中醫藥方法如二陳加味湯可通過控制PBMCs中的NLRP3、ASC、Caspase-1 mRNA的表達，降低IL-1β、IL-18等炎癥因子的生成，改善COPD的炎癥反應；紅景天苷通過抑制血清中和肺內促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的產生減少NLPR3炎癥小體活化來改善COPD病情[37,38]。上述研究明確了阻斷NLRP3炎癥小體表達可能抑制COPD的炎癥反應，從而達到治療作用。

　　3 NLRP3炎癥小體活性調控與支氣管哮喘

　　支氣管哮喘表現為可逆性氣流受限，多項研究表明NLRP3炎性小體的激活在哮喘的氣道炎癥、氣道高反應性機制中起著重要作用[39,40]。

　　3.1 NLRP3炎癥小體與氣道炎癥、氣道高反應性

　　NLRP3炎癥小體與哮喘的發生及其嚴重程度關系密切。研究表明，哮喘致敏源塵螨能促使相應的細菌產生大量ATP，活化NLRP3炎癥小體，加劇氣道炎癥反應[41]；過敏源吸入后也能促使氣道ROS的形成，進一步刺激NLRP3炎癥小體，加速IL-1β等炎癥因子產生與釋放。在OVA誘導的哮喘動物模型氣道炎癥中，NLRP3炎性體的激活和氣道炎癥促炎細胞因子的產生顯著增加，抑制劑MCC950通過調節NLRP3的激活而有效防止哮喘的進展，證實了NLRP3與哮喘的關聯性，炎癥因子IL-1β、IL-18參與了哮喘發病[42]（圖2）。

　　3.2 治療

　　哮喘對治療的反應具有異質性。NLRP3是嗜酸性粒細胞哮喘的重要調節因子，諸多研究也已經證實在哮喘的發生發展中存在NLRP3炎癥小體的激活與IL-1β等炎癥因子的增加，NLRP3作為感染和細胞應激的免疫傳感器，與哮喘的發展和惡化有關，然而目前通過調控NLRP3炎癥小體來明確治療哮喘研究較少。NLRP3抑制劑，如：MCC950、半胱天冬酶-1抑制劑VX-765和Ac-YVAD-CHO，可以有效控制NLRP3和caspase-1的活性，抑制NLRP3炎癥小體活化，降低IL-1β和IL-18表達水平，其中Ac-YVAD-cho 和 MCC950在抑制氣道反應性機制也有研究，而這一過程主要通過抑制了IL-1β反應而實現[42]。RRx-001可抑制哮喘經典、非經典途徑及替代 NLRP3炎性小體的激活達到治療過敏性哮喘的目的[43]。

　　抑制NLRP3/caspase-1/ASC通路哮喘藥物治療的主要機制。臨床上常用藥物蘇黃止咳膠囊通過破壞NLRP3炎癥小體的組裝，有效抑制NLRP3炎癥小體的活性，降低caspase-1的轉錄表達，最終減少IL-1β的形成和釋放，達到改善哮喘的肺功能的目的[44]。另外，R03Cn和R07Kn水提取物、R10MK和R19Sz有機提取物也能明顯降低caspase-1的活化[45]，從而降低NLRP3炎癥小體的活化和表達。植物化學物質姜黃素和地塞米松聯合給藥時，可通過調節NLRP3活化來調節暴露于 LPS 的哮喘發作[46]。中藥五味子乙素(SB)通過抑制NLRP3炎癥小體的活化并延緩細胞焦亡，緩解哮喘中的氣道炎癥和氣道重塑[47]。我國學者在對重癥哮喘最新研究中發現間充質干細胞可用做治療重癥哮喘[48]，這對于重癥哮喘的治療無疑是一大進步。

　　4 展望

　　雖然目前對NLRP3炎癥小體涉及的慢性氣道炎癥性疾病有了頗多研究，然而并非所有的文獻數據都報道了NLRP3炎性小體的直接作用，且沒有直接的臨床和實驗數據報告顯示NLRP3炎癥小體激活參與COPD惡化、哮喘治療轉歸，但從近年來有關的研究成果來看，其機理主要集中在減少相關促炎細胞因子產生，從而破壞NLRP3炎癥小體組裝活化。我們仍需思考的是，在慢性氣道炎癥性疾病的急性加重期或穩定期，治療上均存在一定的差異，如相關促炎細胞因子抑制劑是針對哪一期效果更佳？臨床的藥物能減少促炎細胞因子產生，但對NLRP3炎癥小體本身是否有直接抑制作用？這都是我們在未來研究中需要進一步明確的。

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